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抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用丨专家共识

四川迪安特医药科技有限公司2018-07-21 18:12:35


常见感染性疾病、慢性器官功能不全及低蛋白血症患者抗菌药物PK/PD的特点与给药方案优化


一、细菌性下呼吸道感染

下呼吸道感染是指各种病原体引起的气管、支气管和肺实质感染,最常见的是由细菌与非典型病原体引起的CAP和医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia,HAP)。


(一)抗菌药物在下呼吸道组织的分布


了解常用抗菌药物在下呼吸道组织的分布,对于合理选择抗菌药物至关重要。大环内酯类、喹诺酮类、替加环素和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中的浓度高于血药浓度,见表8


表8 常用抗菌药物的肺泡上皮衬液浓度/血药浓度

ELF/血药浓度(%)

≥100

50100

550

红霉素

哌拉西林

阿莫西林

克拉霉素

庆大霉素

头孢他啶

阿奇霉素


头孢地尼

环丙沙星


头孢匹罗

莫西沙星


美罗培南

左氧氟沙星


厄他培南

替加环素


万古霉素

利奈唑胺



头孢吡肟




喹诺酮类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度高于血药浓度,而β-内酰胺类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度低于血药浓度的50%(表9)。


表9 常用抗菌药物的支气管黏膜或分泌物浓度/血药浓度

支气管黏膜或分泌物浓度/血药浓度(%)

≥100

10~50

<10

环丙沙星

阿莫西林

头孢噻肟

莫西沙星

哌拉西林


左氧氟沙星

头孢地尼



头孢克肟



头孢他啶



头孢哌酮



亚胺培南



大环内酯类和喹诺酮类药物在肺泡巨噬细胞中的浓度高,而β-内酰胺类和氨基糖苷类等药物难以进入细胞内。常用抗菌药物的肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度见表10


表10 常用抗菌药物的肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度

抗菌药物

肺泡巨噬细胞中浓度/血药浓度(%)

阿莫西林

不可测

头孢地尼

不可测

庆大霉素

肺泡巨噬细胞中浓度与细胞外浓度比值为0.50.8

克拉霉素

≥100

阿奇霉素

≥400

环丙沙星

1418

莫西沙星

1770

左氧氟沙星

20


(二)优化给药方案的建议

1.按常见致病菌与耐药特点选择药物:

我国CAP常见致病菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体和嗜肺军团菌等,其中肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类的耐药率较高。我国HAP常见病原体包括鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等,也有少量的非典型病原体和真菌。HAP中肠杆菌科细菌产ESBL的比例很高,近年来开始出现耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae,CRE),且分离率逐年增加;而非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类的耐药率居高不下。


参考我国CAP和HAP病原学流行病学和体外药敏试验结果及中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版),对常见致病原的抗感染药物选择推荐如下:(1)肺炎链球菌:青霉素(MIC<2 mg/L)、第一二代头孢菌素;青霉素不敏感菌株可选用头孢曲松、头孢噻肟、喹诺酮类(包括左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星和新一代无氟喹诺酮奈诺沙星),不推荐使用大环内酯类药物。(2)肺炎支原体:推荐四环素类和喹诺酮类等药物。大环内酯类不推荐首选,如使用时应参照当地药敏试验结果。(3)金黄色葡萄球菌:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin susceptible staphylococcus aureus,MSSA)可用头孢唑啉或苯唑西林等;MRSA可选用利奈唑胺、万古霉素及替考拉宁等药物。(4)肠杆菌科细菌:不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素;产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂合剂,或敏感的非典型β-内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等);CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药,对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4~8 mg/L)也可以碳青霉烯类为基础联合其他药物。(5)鲍曼不动杆菌:通常需要选用下列药物联合治疗,如舒巴坦(或头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)、阿米卡星、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、比阿培南)、多黏菌素类及替加环素。(6)铜绿假单胞菌:抗假单胞菌属β-内酰胺类联合氨基糖苷类、抗铜绿假单胞菌喹诺酮类或多黏菌素类。


2.选择肺组织分布浓度较高的抗菌药物:

治疗军团菌、支原体和衣原体等非典型病原体感染时,可选用大环内酯类、喹诺酮类或四环素类。需要覆盖MRSA且万古霉素MIC≥1 mg/L时,推荐选用利奈唑胺。而达托霉素在肺部易被肺泡表面活性物质灭活,不能用于肺部感染的治疗。


3.根据抗菌药物PK/PD的特点优化给药方案:

根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案,提高达标率,可增强疗效。如XDR革兰阴性菌感染推荐应用碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗时,对碳青霉烯类不敏感的菌株,可通过使用充分的剂量或延长静脉滴注时间(亚胺培南2~3 h,美罗培南3~4 h)增加%T>MIC。当应用替加环素治疗HAP时(MIC>1 mg/L),推荐首剂200 mg,然后100 mg,1次/12 h;一项国际多中心随机双盲试验结果显示,HAP/VAP患者替加环素高剂量组(100 mg,1次/12 h)的疗效明显高于中剂量组(75 mg)和亚胺培南组。另一项研究结果显示,当致病菌MIC为0.5~1.0 mg/L时,随着替加环素剂量的增加,累积响应百分率(CFR)随之增加,高剂量组(100 mg,1次/12 h)的CFR为89.86%,而低剂量(50 mg,1次/12 h)组为61.62%。


4.雾化吸入抗菌药物的必要性与给药方案优化:

当肺部感染是由XDR或全耐药(pan-drug resistanta,PDR)的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌等所致时,可在全身抗菌治疗的基础上联合吸入治疗,以增加肺组织局部浓度,提高疗效。雾化吸入的抗菌药物多选择黏膜不吸收且局部组织浓度高的药物,目前采用的药物主要有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E等。吸入抗菌药物的方案为:阿米卡星推荐400 mg,1次/12 h,或25 mg/kg,1次/d;妥布霉素300 mg,1次/12 h。稳定期支气管扩张患者的随机对照临床研究结果证实,吸入多黏菌素E(100万IU/次,1次/12 h,持续6个月)组较安慰剂组急性加重的间歇期显著延长,痰菌负荷呈时间依赖性降低。


建议:(1)应根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案,提高达标率。大环内酯类、喹诺酮类和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中浓度高,可同时参考致病原敏感性用于肺部感染,β-内酰胺类药物也是治疗呼吸道感染的常用药物,但在选用时应考虑到需要给予足够剂量,以达到合适的肺组织浓度;(2)XDR或PDR菌致严重肺部感染时,可全身用药配合吸入抗菌药物治疗。


二、细菌性脑膜炎与脑脓肿

CNS感染是各种病原体侵犯脑实质、被膜及血管等引起的急性或慢性感染。CNS感染按致病原可分为细菌性、病毒性和真菌性。按部位可分为脑膜感染和脑实质感染。本节主要介绍细菌性脑膜炎和脑脓肿。


(一)抗菌药物在CNS组织的分布

抗感染药物在CNS的分布不仅取决于药物的相对分子质量、电荷、亲脂性、血浆蛋白结合率、血-脑屏障等,也与宿主自身因素有关。常见抗菌药物脑脊液/血药物浓度见表11


表11 常用抗菌药物的脑脊液/血药浓度

脑脊液/血药浓度(%)

脑脊液药物浓度微量或不可测

≥50

550

<5

磺胺嘧啶

磺胺甲噁唑

亚胺培南c

苯唑西林

克林霉素

甲硝唑

甲氧苄啶

美罗培南

头孢唑林

红霉素

氟康唑

氨苄西林

帕尼培南

头孢西丁

克拉霉素

氟胞嘧啶

替卡西林a

左氧氟沙星


阿奇霉素

异烟肼

哌拉西林a

氧氟沙星


罗红霉素

吡嗪酰胺

青霉素Gb

环丙沙星


多黏菌素d

齐多夫啶

头孢吡肟

万古霉素


伊曲康唑

阿昔洛韦

头孢唑肟

利福平


两性霉素Bd


头孢他啶

乙胺丁醇




头孢噻肟

更昔洛韦




头孢曲松

氨基糖苷类




头孢呋辛





氨曲南




注:a尚不能达到对铜绿假单胞菌脑膜炎的治疗浓度;b高剂量时亦不能达到对青霉素高度耐药肺炎链球菌脑膜炎的治疗浓度;c亚胺培南易致惊厥等不良反应,慎用于CNS感染;d可鞘内注射的药物


(二)优化给药方案建议

1.按常见致病菌与耐药特点选药:

细菌性脑膜炎常见致病菌是脑膜炎双球菌、肺炎链球菌和葡萄球菌属等。脑脓肿常见致病菌有链球菌属、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌等。对常见致病菌的抗感染药物选择推荐如下:(1)脑膜炎双球菌:青霉素G,若为不敏感菌选用头孢曲松。(2)肺炎链球菌:青霉素敏感肺炎链球菌(penicillin sensitive streptococcus pneumoniae,PSSP,MIC≤0.06 mg/L)选青霉素G,青霉素不敏感肺炎链球菌(penicillin nonsusceptible streptococcus pneumoniae,PNSSP)当青霉素MIC≥0.12 mg/L、第三代头孢敏感且MIC<1 mg/L时可用头孢曲松或头孢噻肟;第三代头孢菌素不敏感(MIC≥1 mg/L)者可用万古霉素。(3)流感嗜血杆菌:不产β-内酰胺酶者用氨苄西林,产β-内酰胺酶者用第三代头孢菌素。(4)葡萄球菌属:MSSA应用苯唑西林、头孢唑林,MRSA应用万古霉素。(5)肠杆菌科细菌:非产ESBL菌选用第三代头孢菌素,如头孢曲松或单环类氨曲南等;产ESBL菌可选碳青霉烯类,如美罗培南等(亚胺培南因易产生惊厥一般不用于脑膜炎)。(6)不动杆菌属:对碳青霉烯类敏感者应用美罗培南;碳青霉烯耐药者应用多黏菌素,并可脑室内给药。(7)铜绿假单胞菌:头孢吡肟或美罗培南,替代药物为氨曲南或具有抗假单胞菌活性的喹诺酮类。


2.选择脑脊液浓度较高的抗菌药物:

第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物的血-脑屏障穿透性较高,脑脊液中浓度较高(表11),可参考病原菌的药敏试验结果选择上述药物单用或联合治疗。


3.根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案:

浓度依赖性药物治疗细菌性脑膜炎时可增加剂量,如阿米卡星15 mg/kg,静脉滴注治疗敏感菌引起的细菌性脑膜炎;大剂量环丙沙星可用于铜绿假单胞菌脑膜炎成人患者,800~1 200 mg/d,分次静脉滴注,1次/8 h或12 h,也可同时联用氨基糖苷类药物。

时间依赖性的碳青霉烯类治疗细菌性脑膜炎时,可在给予充分剂量的基础上适当延长滴注时间以提高疗效,如美罗培南延长滴注时间至3 h,可成功治疗耐药革兰阴性菌所致脑膜炎。


4.鞘内注射抗菌药物的必要性与给药方案优化:

当CNS感染全身给药疗效不佳时,可考虑鞘内给药,以发挥局部给药的优势。如万古霉素20 mg,1次/d,脑室给药。两性霉素B静脉给药时脑脊液浓度极低,而鞘内给药时AUCCSF/AUCS高达100%以上。有学者系统评价了中国1985—2010年8 769例隐球菌病,其中2 371例为CNS隐球菌感染,两性霉素B鞘内给药的病死率明显低于非鞘内注射。MDR革兰阴性菌CNS感染应用多黏菌素鞘内注射安全有效。在治疗MDR和XDR鲍曼不动杆菌引起的脑室炎和脑膜炎时,多黏菌素鞘内治疗(成人剂量为1.6~40 mg,儿童剂量为0.16 mg/kg,最大10 mg)的83例患者,成功率为89%。抗菌药物脑室内给药的推荐方案见表12


表12 抗菌药物脑室内给药的推荐剂量及不良反应

抗菌药物

成人剂量

不良反应

庆大霉素

5(410)mg/24 h

听力减退(暂时性)、癫痫发作、无菌性脑膜炎、脑脊液嗜酸粒细胞增多

妥布霉素

5(10)mg/24 h

类似庆大霉素

阿米卡星

30(550)mg/24 h

听力减退(暂时性)

万古霉素

1020 mg/24 h

听力丧失(暂时性)

多黏菌素E(3IU1 mgCBA)

25IU/1224 h12.5IU(2万~25IU/24 h )

脑膜炎症、高剂量时诱发癫痫发作、食欲减退、焦虑、嗜酸粒细胞增多、水肿、疼痛、蛋白尿

达托霉素

510 mg/2472 h

发热

两性霉素B

0.10.5 mg/24 h

耳鸣、发热、颤抖、帕金森综合征

注:CBA为基于黏菌素的活性


建议:(1)第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物脑脊液中浓度较高,可根据致病原的敏感性选择上述药物;(2)细菌性脑膜炎时,可通过增加剂量提高浓度依赖性药物的疗效,应用时间依赖性药物在给予充分剂量的基础上,可适当延长滴注时间,以提高疗效;(3)当CNS感染全身给药治疗效果不佳时,可考虑同时鞘内给药。


三、细菌性腹腔感染

细菌性腹腔感染是指各种细菌引起的腹腔内感染,包括原发性与继发性腹膜炎、腹腔内脓肿、腹膜透析相关腹膜炎等浆膜腔感染,阑尾炎、胆囊炎、胆管炎、急性胰腺炎、胰腺脓肿、肝脓肿、脾脓肿及胃肠道、肾脏等腹腔器官感染等。腹腔感染可分为社区获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染、复杂性及非复杂性腹腔感染。


(一)抗菌药物在腹腔组织的分布

青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂合剂、喹诺酮类、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素在腹水中浓度高(表13)。


表13 抗菌药物在腹腔组织中的浓度

药物腹水浓度/血药浓度(%)

≥50

2050

青霉素

替加环素

头孢呋辛

哌拉西林/他唑巴坦

亚胺培南

厄他培南

替卡西林/克拉维酸

美罗培南

氨曲南

头孢唑啉

环丙沙星


头孢吡肟

莫西沙星


头孢噻肟

甲硝唑


头孢他啶

万古霉素


头孢西丁




(二)优化给药方案建议

1.根据常见致病菌与耐药特点选药:

引起腹腔感染的病原菌多源于肠道,部分源自血行感染。腹腔感染通常为肠杆菌科细菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染。我国以大肠埃希菌为代表的革兰阴性杆菌是腹腔感染最常见的病原菌,耐药性较高。除常见的需氧菌外,原则上所有治疗方案都应该覆盖腹腔感染的常见厌氧菌。对拟杆菌属等厌氧菌推荐使用甲硝唑等硝基咪唑类。美国外科感染学会2017年最新修订的腹腔感染指南推荐根据临床风险因素、治疗结局和患者基础健康状况进行评估,将患者分为治疗失败或死亡高风险[符合脓毒症和脓毒症休克标准的腹腔感染患者;急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ评分)≥10;存在至少2项风险因素的弥漫性腹膜炎;感染源控制延迟或不足者等]和低风险,分别给予不同的药物推荐(表14表15)。


表14 腹腔感染经验性抗感染治疗的推荐药物

给药方式

社区获得性腹腔感染

低风险患者

高风险患者

单药

厄他培南、莫西沙星、头孢哌酮/舒巴坦

哌拉西林/他唑巴坦、多利培南、亚胺培南、美罗培南

联合

头孢噻肟或头孢曲松+甲硝唑、环丙沙星+甲硝唑

头孢吡肟+甲硝唑、氨曲南+甲硝唑+万古霉素

医院获得性腹腔感染

经验性治疗

哌拉西林/他唑巴坦、多利培南、亚胺培南、美罗培南;或头孢吡肟+甲硝唑;头孢他啶+甲硝唑;氨曲南+甲硝唑+万古霉素


表15 医院获得性腹腔感染目标性抗感染治疗的推荐药物

可能的致病原

推荐药物

备注

ESBL肠杆菌科细菌

碳青霉烯类


KPC酶肺炎克雷伯菌

碳青霉烯类+氨基糖苷类、多黏菌素、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦


MDR铜绿假单胞菌

氨基糖苷类+多黏菌素或哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦


MRSAMRSE

万古霉素、利奈唑胺,达托霉素


肠球菌属

氨苄西林、万古霉素

耐万古霉素的肠球菌属可选利奈唑胺或达托霉素

注:ESBL:超广谱β-内酰胺酶;KPC:碳青霉烯酶;MDR:多重耐药;MRSA:甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌;MRSE:甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌


2.选择腹腔分布浓度较高的抗菌药物:

经验性治疗需覆盖大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌时,可选择哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶等腹腔组织浓度高的药物。美国外科感染学会2017年制定的指南推荐应用哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶+甲硝唑作为成人和儿童治疗失败或死亡高风险患者的经验性治疗,低风险患者可单用替卡西林/克拉维酸。


(三)按抗菌药物PK/PD特点优化给药方案

腹腔感染时,应用时间依赖性药物,如头孢唑啉、头孢呋辛、替卡西林可通过增加给药频次提高药物浓度超过MIC的时间占给药间隔的百分率(%T>MIC)而提高疗效。美国外科感染学会制定的2017指南推荐头孢唑啉1~2 g,1次/8 h;头孢呋辛1.5 g,1次/8 h。治疗铜绿假单胞菌感染时,哌拉西林/他唑巴坦可增加每日给药次数,如3.375 g,1次/4 h;或4.5 g,1次/6 h,并延长滴注时间,可增加%T>MIC,从而增加疗效。浓度依赖性药物(如甲硝唑等),增加单次给药剂量或日总剂量不变,减少给药次数,提高Cmax/MIC和AUC0~24/MIC。


2010年IDSA制定的腹腔感染指南中推荐浓度依赖性药物,如氨基糖苷类药物阿米卡星15~20 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h;庆大霉素、妥布霉素5~7 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h。2017年美国外科感染学会指南则提出阿米卡星7.5 mg/kg,静脉滴注,1次/8~12 h;庆大霉素4~7 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h;妥布霉素4~7 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h。


建议:(1)青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂合剂、莫西沙星、环丙沙星、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素腹水中浓度高,适合应用于腹腔感染;(2)应用上述药物中的时间依赖性药物可通过增加给药频次,提高%T>MIC而提高疗效;对于浓度依赖性药物可增加单次给药剂量或日总剂量不变,减少给药次数,提高Cmax/MIC和AUC0~24/MIC,提高临床疗效。


四、细菌性血流感染

血流感染是致病菌侵入血液中生长繁殖并释放毒性物质和代谢产物而引起的急性感染性疾病,包括菌血症和脓毒症。血流感染根据发病场所可分为社区获得性和医院获得性,根据有否原发疾病分为原发性和继发性。


(一)抗菌药物在血流中的分布


常用抗菌药物在血流中的分布情况,可综合药物Vd和PB考量,当药物Vd越小,PB越高,表示药物向组织渗透较慢,血液浓度高,停留时间久,对血流感染效果越佳。


Vd较高的药物有喹诺酮类和大环内酯类;Vd居中的有甲硝唑、多西环素和利奈唑胺;Vd较低的有青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉烯类、万古霉素及达托霉素等。


PB高的药物有苯唑西林、头孢哌酮、头孢唑啉、头孢曲松、多西环素、替考拉宁及达托霉素;PB居中的有替卡西林和万古霉素;PB较低的为部分青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉烯类、喹诺酮类、甲硝唑及利奈唑胺。


综合Vd和PB考量,苯唑西林、替卡西林、头孢唑啉、头孢曲松、达托霉素及万古霉素的血药浓度较高,在血浆中停留时间较久,对血流感染疗效较佳。


(二)优化给药方案的建议

1.根据常见致病菌与耐药特点选药:

在我国,血流感染最常见的临床分离细菌依次为葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、肠球菌属和铜绿假单胞菌等。近年来,血流感染病原菌中革兰阳性球菌有逐年上升的趋势,其变迁与广谱抗革兰阴性杆菌药物的广泛应用以及留置导管增多等因素有关。葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌等菌属的耐药率不断上升,MDR与XDR,甚至PDR菌也有出现。


对常见致病原的抗感染药物推荐如下:(1)金黄色葡萄球菌:MSSA应用苯唑西林或头孢唑林;MRSA应用万古霉素、达托霉素和替考拉宁。当MRSA对万古霉素MIC>2 mg/L时,宜选用达托霉素。(2)凝固酶阴性葡萄球菌:甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin susceptible coagulase negative staphylococcus,MSCNS)可选苯唑西林;甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)可选择万古霉素、替考拉宁或达托霉素。(3)肠球菌属:青霉素敏感菌株可选用氨苄西林,耐青霉素但对万古霉素敏感菌株可选择万古霉素,耐万古霉素菌株选择达托霉素或利奈唑胺。(4)铜绿假单胞菌:具有抗假单胞菌属活性的第三四代头孢菌素类、碳青霉烯类或哌拉西林/他唑巴坦,联合氨基糖苷类或具有抗假单胞菌属活性的喹诺酮类。(5)肠杆菌科细菌:不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素;产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂合剂,或敏感的非典型β-内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等);CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药,对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4~8 mg/L)也可联用碳青霉烯类。(6)不动杆菌属:常需联合应用舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦、碳青霉烯类(MIC为4~8 mg/L)、多黏菌素、替加环素或多西环素等。


2.选择血流分布浓度较高的抗菌药物:

根据病原菌的敏感性选择相应血药浓度高的药物,如为革兰阳性菌可选择苯唑西林、头孢唑啉、头孢曲松、万古霉素、替考拉宁或达托霉素等;如为革兰阴性杆菌,可选择血药浓度较高的第三代头孢菌素中的头孢曲松、头孢哌酮或碳青霉烯类。利奈唑胺血浓度低,仅适用于肺炎引起的菌血症或万古霉素耐药菌所致的菌血症。


3.根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案:

血流感染时,浓度依赖性药物要增加单次给药剂量,时间依赖性药物在给予充分剂量的基础上增加给药频次或延长滴注时间。如达托霉素为浓度依赖性药物,增加单次给药剂量有助于提高血药Cmax和AUC,优化疗效。IDSA关于MRSA感染治疗的临床实践指南建议,对于持续性MRSA菌血症和万古霉素治疗失败的患者,如果药敏试验结果提示对达托霉素敏感,应采用高剂量(10 mg·kg-1·d-1)联合其他敏感的抗菌药物如庆大霉素、利奈唑胺、磺胺甲唑/甲氧苄啶或β-内酰胺类治疗。一项大型、多中心、回顾性研究结果显示,复杂性革兰阳性球菌感染的患者达托霉素给药剂量≥8 mg·kg-1·d-1,最高不超过10 mg·kg-1·d-1时有效率较高,不良反应未随剂量升高而增加。治疗MSSA感染的苯唑西林及头孢唑啉均属于时间依赖性药物,推荐用法是增加给药频次,分别为2 g,1次/4 h和2 g,1次/6 h。


建议:(1)苯唑西林、替卡西林、头孢唑啉、头孢曲松、碳青霉烯类、万古霉素及达托霉素的血药浓度较高,在血浆中停留时间较久,适用于治疗血流感染;(2)治疗血流感染时,应用浓度依赖性药物时应增加单次给药剂量,应用时间依赖性药物时,在给予充分剂量的基础上增加给药频次或延长滴注时间。MDR或XDR革兰阴性杆菌感染需要联合用药。


五、细菌性皮肤及皮肤软组织感染

细菌性皮肤及皮肤软组织感染(skin and soft tissue infection,SSTI)主要是由化脓性致病菌侵犯表皮、真皮和皮下组织引起的感染性疾病,可分为非坏死性浅表感染和坏死性感染等。SSTI也分为社区获得性和医院获得性。


(一)抗菌药物在皮肤及皮肤软组织中的分布


抗菌药物在皮肤及皮肤软组织的渗透性主要通过皮肤疱液法和微量透析法进行分析。一般亲脂性抗菌药物常较亲水性抗菌药物有更高的皮肤及皮肤软组织渗透性,亲水性抗菌药物组织AUC与血浆AUC比值要低于亲脂性药物。


(二)优化给药方案的建议

1.根据常见致病菌与耐药特点选药:

社区获得性皮肤及皮肤软组织感染(community acquired-SSTI,CA-SSTI)的致病菌主要是葡萄球菌属和化脓性链球菌,前者占52.7%。医院获得性SSTI多见于创伤和烧伤患者,以金黄色葡萄球菌为主,且MRSA比例更高。SSTI分离到的β-溶血链球菌对红霉素的耐药率为89.1%。特殊情况下,如糖尿病、免疫抑制、外伤后或动物咬伤等时,病原菌较复杂,存在条件性或少见致病菌感染及多种细菌的混合感染。青霉素类、头孢菌素类仍是治疗多数非复杂性SSTI的首选药物,当存在过敏或耐药时,可选择喹诺酮类,后者可有效治疗复杂性和非复杂性SSTI。确诊MRSA感染可应用万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素及替加环素;β-溶血链球菌感染可应用青霉素G、克林霉素或糖肽类、利奈唑胺、替加环素及达托霉素;梭菌气性坏疽和肌坏死时,可应用万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类。坏死性皮肤与皮肤软组织混合性感染可应用哌拉西林/他唑巴坦、第三代头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类,或联合氨基糖苷类、甲硝唑或克林霉素。


2.选择皮肤及皮肤软组织中浓度较高的抗菌药物:

一般亲脂性抗菌药物在皮肤软组织中渗透性较高,亲水性抗菌药物组织渗透性较低。合并脓毒症时,对亲脂性抗菌药物的分布影响较小,一般不需调整剂量;但对亲水性抗菌药物的Vd影响大,需调整剂量。可选择皮肤及皮肤软组织中浓度和渗透性较高的抗菌药物,如替加环素、利奈唑胺及左氧沙星等药物。


3.根据PK/PD特点优化给药方案:

研究结果显示,与快速推注比较,静脉缓慢滴注时间依赖性抗菌药物(如哌拉西林4 g,滴注3 h,1次/8 h或美罗培南1 g,滴注3 h,1次/6 h),可获得更高的PK/PD靶值达标率。亲脂性抗菌药物如替加环素负荷剂量100 mg,接续50 mg,1次/12 h也显示出良好的皮肤软组织渗透性。SSTI导致的脓毒症和感染性休克时,使用β-内酰胺类药物1.5倍的负荷剂量可快速达到稳态浓度,其后,再根据肾功能调整维持剂量。20%~40%的重症患者会出现药物清除增加,这对亲水性抗菌药物影响更显著,此时β-内酰胺类药物应延长滴注时间或24 h持续静脉滴注给药,以提高达靶标值。而浓度依赖性亲水性抗菌药物如达托霉素,则需要给予更高的剂量以达到理想的组织浓度和目标靶值。


建议:根据SSTI的常见致病原可选用青霉素类和头孢菌素类,MRSA感染则选择糖肽类、利奈唑胺或达托霉素等;亲脂性药物如喹诺酮类、替加环素等的组织浓度更高,适用于SSTI。


六、细菌性泌尿系统感染

细菌性泌尿系统感染分为单纯性尿路感染和复杂性尿路感染。单纯性尿路感染又可依据感染位置分为膀胱炎和肾盂肾炎。复杂性尿路感染主要与影响机体防御和尿道通畅的因素有关,如尿路梗阻、免疫抑制剂的应用、肾功能衰竭、肾移植、妊娠、结石和留置导尿管等。


(一)抗菌药物在泌尿系统的分布

细菌性下尿路感染应选择尿液中有效浓度高的敏感抗菌药物;细菌性上尿路感染时,因可能伴有血流感染,需同时保证在尿液和血液中均有较高的浓度。尿路感染常用抗菌药物以原型从尿中的排泄率见表16


表16 尿路感染常用抗菌药物以原型从尿中的排泄率

药物

尿排泄率(%)

磷霉素

90

头孢呋辛

89

头孢吡肟

8595

头孢他啶

8487

阿米卡星

8492

万古霉素

8090

磺胺甲噁唑/甲氧苄啶

59.2(原型)25.3(代谢产物)/66.8(原型)

左氧氟沙星

80

美罗培南

70

比阿培南

63.4

哌拉西林/他唑巴坦

68/63(原型)15.7(代谢产物)

头孢孟多

6585

头孢替安

6075

达托霉素

59.7

庆大霉素

5093

环丙沙星

41

呋喃妥因

40

吉米沙星

39

利奈唑胺

30

莫西沙星

20

克林霉素

10


(二)优化给药方案的建议

1.根据常见致病菌与耐药特点选药:

我国复杂性尿路感染致病菌谱中产ESBL肠杆菌科细菌和肠球菌属感染比例逐年增加。2016年CHINET中国细菌耐药监测报告中尿液标本培养资料显示,革兰阴性菌占76.1%,其中大肠埃希菌占46.3%(产ESBL菌占54.9%),克雷伯菌属占9.4%(产ESBL菌占55.5%),肠球菌属占19.2%,铜绿假单胞菌占4%。轻中度泌尿系统感染或初始经验性治疗选择左氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类,可覆盖尿路感染的常见致病菌,对产ESBL大肠埃希菌也有一定的杀菌活性,但要注意我国大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌对喹诺酮耐药率高。也可选择第二代头孢菌素(头孢呋辛、头孢替安等),第三代头孢菌素对非产ESBL肠杆菌科细菌有很高的杀菌活性。口服磷霉素氨丁三醇对复杂性尿路感染的大肠埃希菌、粪肠球菌及肺炎克雷伯菌等均有较好的抗菌活性。重症或初始经验性治疗失败的患者可选择哌拉西林/他唑巴坦、第三四代头孢菌素类(头孢他啶、头孢吡肟)或碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南及比阿培南)。


2.选择泌尿系统中浓度较高的抗菌药物:

抗菌药物原形或其活性成分是否通过泌尿系统排泄,是选择药物的重要因素。多数喹诺酮类和β-内酰胺类药物的血药浓度和尿中浓度均较高,可用于治疗上尿路和下尿路感染。喹诺酮类药物中左氧氟沙星和环丙沙星的尿液浓度高,不推荐莫西沙星,因其尿液中的浓度不高。β-内酰胺类药物中第二代头孢菌素(头孢呋辛、头孢替安)尿液中浓度较高;某些第三代头孢菌素和第四代头孢菌素除了尿液中浓度较高外,还具有抗假单胞菌属活性(头孢他啶、头孢吡肟)。呋喃妥因和磷霉素等药物在尿液中的浓度非常高,但因其血药浓度较低,故仅用于治疗下尿路感染。磷霉素的抗菌活性随着尿液pH值的降低而增高,当尿pH值降低到6.0时,细菌对磷霉素的敏感率显著增高。


3.根据PK/PD特点优化给药方案:

上尿路感染合并脓毒症时,推荐增加浓度依赖性抗菌药物剂量以获得足够的血清和尿液浓度,时间依赖性药物可延长滴注时间来增加药物与细菌的接触时间,以提高疗效。


导尿管和结石导致的细菌生物被膜相关尿路感染,如铜绿假单胞菌感染,在移除导尿管等感染原因的同时,应选择对生物被膜有效的敏感抗菌药物,此时环丙沙星等喹诺酮类药物的疗效优于β-内酰胺类。因此,存在铜绿假单胞菌感染时,推荐具有抗假单胞菌作用的喹诺酮类药物。


建议:(1)细菌性泌尿系统感染应选择尿液和血液中浓度高的抗菌药物,包括主要经尿排泄的药物,如某些喹诺酮类(左氧氟沙星、环丙沙星)、β-内酰胺类及磷霉素等;(2)上尿路感染合并脓毒症时,要兼顾尿与血中的药物浓度,浓度依赖性抗菌药物应增加剂量,时间依赖性药物可延长滴注时间,必要时应用负荷剂量并进行TDM和个体化给药。


七、细菌性骨和关节感染

细菌性骨和关节感染是指病原菌侵入骨组织或关节造成的感染。按感染部位分为骨髓炎、关节炎、植入物感染;按感染途径可分为临近接触性感染、直接种植感染和血行播散感染;从病程上可分为急性、亚急性和慢性感染。其他还包括糖尿病足感染、术后或创伤后感染、脊椎骨髓炎等特殊类型。因骨本身结构的特殊性导致大部分药物无法穿透,因此发生感染时既要考虑体外致病菌的敏感性,更要考虑药物在骨组织中的浓度。


(一)抗菌药物在骨和关节组织中的分布

能在骨和关节组织中达到有效治疗药物浓度的抗菌药物有林可霉素、克林霉素、磷霉素、喹诺酮类及万古霉素,而大剂量青霉素类和头孢菌素类也可达到一定浓度。常用药物的骨组织浓度见表17


表17 常用抗菌药物的骨组织浓度

抗菌药物

骨组织浓度(μg/g)

磷霉素

96.4

头孢呋辛

19.4

利奈唑胺

15.1±4.1a(松质骨)

万古霉素

10.8(松质骨)4.0(皮质骨)

林可霉素

10.4(松质骨和皮质骨混合)

替考拉林

7.1(24 h)

达托霉素

4.7

克林霉素

2.63±1.76a

亚胺培南

2.6

比阿培南

12.7 mg/L (关节液)

注:a为均值±标准差


(二)优化给药方案的建议

1.根据常见致病菌与耐药特点选药:

我国流行病学数据显示,位于骨和关节感染前5位的致病细菌分别是肺炎克雷伯菌(14.0%)、大肠埃希菌(13.2%)、鲍曼不动杆菌(12.1%)、金黄色葡萄球菌(9.6%)和铜绿假单胞菌(6.3%);金黄色葡萄球菌中MRSA占36.0%。当致病菌明确时,应根据抗菌药物的敏感性和骨、关节组织中的浓度进行选择。当致病菌不明确时,留取细菌培养标本后应尽早行经验性治疗。骨髓炎时,MSSA感染可选用苯唑西林或头孢唑林;MRSA感染可选用万古霉素、替考拉宁或达托霉素(6 mg/kg),其中万古霉素的血清谷浓度需达到15~20 mg/L。铜绿假单胞菌感染时,推荐β-内酰胺类(头孢他啶和头孢吡肟)联合氨基糖苷类;不推荐单用喹诺酮类。链球菌属感染可选用青霉素G或头孢曲松;非产ESBL肠杆菌科细菌感染可选用头孢曲松;产ESBL肠杆菌科细菌感染可选用亚胺培南、美罗培南或环丙沙星;厌氧菌感染可选用哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林/克拉维酸。


2.选择骨和关节组织中浓度较高的抗菌药物:

应选择骨和关节组织中浓度高、起效快的杀菌药物并给予充分的剂量,如克林霉素在轻、中度感染时应用600~1 200 mg/d,重度感染可用900 mg,1次/8 h或600 mg,1次/6 h。青霉素类、林可霉素、克林霉素、喹诺酮类等单药治疗易产生耐药性,临床使用时可与其他药物联合,为保证血液及骨组织中的杀菌浓度,初始治疗时应静脉滴注给药。


在糖尿病足的治疗中,达托霉素6 mg/kg,1次/d,给药3 h后组织和骨浓度已达到较高浓度,此剂量下,fAUC0~24/MIC靶值达到100,能够有效治疗MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌(MIC90为0.25~0.5 mg/L)和β-溶血链球菌(MIC为0.25 mg/L)引起的骨关节感染。


3.根据PK/PD特点优化给药方案:

Bue等报道,在膝关节围手术期给予单剂量万古霉素1 000 mg静脉滴注后,骨松质药物浓度在给药44 min后可达到4 mg/L,骨组织药物浓度和达峰时间均存在延迟,因此,不推荐围手术期使用单剂量万古霉素预防感染。Zeller等应用时间依赖性的克林霉素治疗骨、关节感染,采用负荷剂量600 mg,静脉滴注1 h后,给予30~40 mg·kg-1·d-1持续泵入,治愈率达到92%。


建议:骨关节感染应选择在骨和关节组织中浓度较高的药物,如林可霉素、克林霉素、磷霉素、喹诺酮类及万古霉素等。大剂量青霉素类和头孢菌素类在血液和骨关节感染也可达到一定浓度。


八、慢性肾功能不全

慢性肾功能不全是指各种原发病或继发性慢性肾脏疾病导致进行性肾功能损害所出现的一系列症状和(或)代谢紊乱的临床综合征。


(一)慢性肾功能不全对抗菌药物PK/PD的影响

1.慢性肾功能不全时主要病理生理改变:

慢性肾功能不全时含氮代谢产物和其他毒性物质排出障碍,在体内蓄积,造成水、电解质和酸碱平衡紊乱,引起多脏器和系统病变:刺激胃肠道引起炎症,甚至溃疡和出血;水钠潴留、肾缺血、肾素分泌增加引起的心力衰竭、肺水肿;促红素生成不足、体内代谢产物抑制骨髓造血功能引起贫血和出血等。


2.慢性肾功能不全对抗菌药物PK的影响:

表现为药物或其代谢产物经肾脏排泄减少,半衰期延长,导致血药浓度升高。肾功能不全时药物由肾小管重吸收速率及吸收程度均降低,因水肿、血浆白蛋白降低使药物与蛋白的结合量减少,药物游离部分增多,影响血药浓度。


(二)优化给药方案的推荐意见

1.慢性肾功能不全时抗菌药物选择原则:

肾功能不全时,需根据以下因素调整抗菌药物的剂量:(1)肾功能减退程度;(2)抗菌药物对肾毒性的大小;(3)药物的体内过程,即PK特点;(4)抗菌药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度。主要经肾脏排泄的药物,其半衰期可因肾功能减退而延长,因此,半衰期可作为调整用药的重要依据。但同一药物在不同患者的血半衰期差异较大,如有条件应进行血药浓度监测,进行个体化给药。


2.慢性肾功能不全时抗菌药物剂量调整原则:

(1)正常应用或剂量略减:包括主要经肝胆系统代谢或排泄的抗菌药物,如大环内酯类、青霉素类和头孢菌素类的部分品种(氨苄西林和头孢哌酮)、多数抗真菌药物、抗分枝杆菌的多数品种及利奈唑胺等。(2)可选用,但剂量需适当减少:主要经肾脏排泄,药物本身并无肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物,需按照肾功能减退程度调整给药方案,包括青霉素类、头孢菌素、碳青霉烯类的多数品种、左氧氟沙星及磺胺甲唑等。(3)应避免应用,确有指征使用时,需在监测治疗药物浓度的情况下减量应用:药物本身或其代谢产物主要经肾脏排出,且有较大毒性,包括氨基糖甙类、多黏菌素类及糖肽类等。(4)不宜应用:包括四环素类(多西环素除外)、呋喃类及萘啶酸等。


3.依据肌酐清除率与抗菌药物PK/PD特点优化给药方案:

基于肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)或肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)的差异,按不同肾脏损害程度进行剂量调整。肾功能不全时抗菌药物给药方案用药建议如下:(1)给药间隔不变,减少单次剂量:除首次剂量仍按正常剂量给药外,以后根据患者的CrCl减少用量,多见于半衰期短的药物和时间依赖性抗生素(如β-内酰胺类)。(2)延长给药间隔,单次给药剂量不变:多见于半衰期较长的药物及浓度依赖性抗菌药物等(如氨基糖苷类)。(3)减少单次剂量和延长给药间隔相结合(如糖肽类)。(4)终末期肾病接受规律肾脏替代治疗的患者,应根据CrCl及各种血液透析参数等调整给药方案。


九、慢性肝功能不全

慢性肝功能不全是指肝脏长期反复受到某些严重且广泛损害引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍以及出血倾向等肝功能的异常改变。


(一)慢性肝功能不全对抗菌药物PK/PD的影响

1.慢性肝功能不全的主要病理生理改变:

可发生诸如肝细胞受损、胆汁排泄、肝血流量和药物PB的改变等。


2.慢性肝功能不全对抗菌药物PK的影响:

肝功能不全引起肝脏自身代谢和清除能力降低,导致药物蓄积,表现为血浆蛋白合成减少使药物游离部分增加;大量腹水致药物的分布容积增大;胃肠道淤血、水肿,影响口服药物的吸收;对肝药酶的诱导作用减少,导致血药浓度增高;累及肾功能,造成药物及其代谢产物在体内的蓄积。


(二)优化给药方案推荐意见

1.慢性肝功能不全时抗菌药物选择原则:

目前常用的肝功能试验并不能全面反映肝脏对药物的代谢清除能力,因此不能作为调整给药方案的依据。肝病时抗菌药物的选用及其给药方案的制定可参考:(1)肝功能不全对该类药物的PK影响;(2)肝功能不全时该类药物发生毒性反应的可能性。


2.避免与慎用有肝毒性的抗菌药物:

(1)该类药物主要经肝脏清除或代谢,并可发生毒性反应,肝功能不全时清除减少,应避免使用。这些药物包括氯霉素、利福平、红霉素酯化物、两性霉素B、四环素类、磺胺类、异烟肼、酮康唑和咪康唑等。(2)虽然主要经肝脏清除的药物,但并无明显毒性发生:可正常应用,必要时减量,治疗过程中需严密监测肝功能。该类药物包括红霉素等大环内酯类(不包括酯化物)、林可霉素及克林霉素等。(3)药物经肝、肾双途径清除:严重肝病,尤其是肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。包括青霉素类中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林,头孢菌素类中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟,氨曲南,喹诺酮中的培氟沙星、氟罗沙星等。(4)药物主要由肾脏排泄不需调整剂量:包括氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星)、青霉素、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素及多黏菌素等。


3.依据肝功能损伤程度调整给药方案:

Child-Pugh分级将肝功能损害程度分为轻度、中度和重度,按Child-Pugh分级的剂量调整(表18)。


表18 根据Child-Pugh分级抗菌药物的剂量调整

抗菌药物

ChildPugh分级

轻度

中度

重度

替加环素

无需调整

无需调整

首剂100 mg,之后25 mg/12 h

利奈唑胺

无需调整

无需调整

无资料

甲硝唑

无需调整,但要监测不良反应

减少50%的剂量

氧氟沙星

有严重肝功能不全时,应≤400 mg/d


克拉霉素

剂量调整与否主要取决于肾功能;如已有应用后产生黄疸或肝损害史者则禁用


克林霉素

无需调整


监测肝功能

氯霉素

监测血清水平



利福平

监测肝功能



异烟肼

监测肝功能,禁用于急性肝脏疾病患者;稳定期肝脏疾病患者也要谨慎使用并进行监测


伏立康唑

负荷量不变,维持剂量减半

无资料

泊沙康唑

无需调整,但要密切监测


艾沙康唑

降低维持剂量50%

无资料

卡泊芬净

无需调整

负荷剂量不变,维持剂量为35 mg/d

无资料


十、低蛋白血症

低蛋白血症指血清白蛋白<25 g/L,是临床上较为常见的一种合并症,多见于危重症患者。主要病因可分为两大类:(1)摄入和(或)合成不足,如肝病、营养不良等;(2)消耗和(或)丢失过多,如长期发热、烧伤、肾病综合征等。感染性疾病患者出现低蛋白血症的主要原因为白蛋白消耗过多。低蛋白血症主要影响高蛋白结合率的抗菌药物在体内的PK。


(一)低蛋白血症对抗菌药物PK/PD的影响

1.抗菌药物的PB:

抗菌药物的PB可分为高、中、低三类(表19)。


表19 常用抗菌药物的蛋白结合率(PB,%)

PB(>70%)

中度PB(70%30%)

PB(<30%)

苯唑西林(93)

青霉素G(65)

氨苄青霉素(1525)

氯唑西林(94)

哌拉西林(30)

阿莫西林(1720)

双氯西林(97)

替卡西林(55)

头孢他啶(17)

氟氯西林(95)

头孢呋辛(3350)

头孢吡肟(1619)

萘夫西林(90)

头孢噻肟(40)

头孢匹罗(9)

头孢唑啉(7585)

氨曲南(60)

亚胺培南(20)

头孢西丁(8050)

万古霉素(3060)

美罗培南(2)

头孢曲松(8595)

阿奇霉素(751)

多利培南(8)

头孢哌酮(90)

克拉霉素(4250)

诺氟沙星(1015)

厄他培南(8595)

环丙沙星(2040)

阿米卡星(011)

法罗培南(9699)

左氧氟沙星(50)

妥布霉素(<30)

达巴万星(93)

莫西沙星(3050)

黏菌素(<10)

特拉万星(9294)

呋喃妥因(40)

多黏菌素B(<10)

替考拉宁(9095)

氯霉素(60)

异烟肼(010)

红霉素(7381)

利奈唑胺(31)

乙胺丁醇(2030)

米诺环素(75)

磺胺甲噁唑(68)

甲硝唑(<20)

多西环素(93)

甲氧苄氨嘧啶(45)

磷霉素(0)

替加环素(7189)

伏立康唑(58)

氟康唑(1112)

夫西地酸(9597)



克林霉素(90)a



林可霉素(8090)



达托霉素(9093)b



利福平(80)



磺胺异噁唑(92)



伊曲康唑(99.8)



泊沙康唑(>97)



卡泊芬净(97)



阿尼芬净(>99)



两性霉素B(90)



注:a克林霉素90%α1-酸糖蛋白结合;b达托霉素30%α1-酸糖蛋白结合。α1-酸糖蛋白由肝脏合成,相对分子质量为40 000,可与部分抗菌药物结合,产生等同于白蛋白与抗菌药物结合的效应


2.低蛋白血症对抗菌药物分布的影响:

低蛋白血症对抗菌药物PK的影响很少被关注,但对于临床医生却非常重要,其主要影响高PB的抗菌药物如头孢曲松和替考拉宁等。抗菌药物的PB有重要的临床意义:(1)只有未结合的药物(药物的游离部分)才能发挥作用;(2)抗菌药物在组织中的分布取决于未结合药物的浓度,即抗菌药物的Vd,白蛋白-药物复合物与未结合药物形成动态平衡,在条件改变时白蛋白-药物复合物可进一步解离以增加未结合药物的浓度;(3)只有未结合的药物可以被肝脏或肾脏清除,因此血清白蛋白水平对高PB药物的Vd与清除均有显著的影响。低蛋白血症可使游离抗菌药物浓度升高,从而使抗菌药物的清除率出现不同程度的升高,此外,低蛋白血症还可增加抗菌药物的Vd,进一步减低血清药物浓度。


(二)优化给药方案建议

1.抗菌药物的选择与给药方案优化(推荐):

低PB的抗菌药物,在低蛋白血症时无需调整剂量;低蛋白血症时常用抗菌药物应用剂量推荐见表20


表20 低蛋白血症经验性应用中或高蛋白结合率抗菌药物的推荐剂量(ICU住院患者均为静脉滴注剂量)

抗菌药物

标准剂量

调整后负荷剂量

调整后维持剂量

氨曲南

1 g1/8 h

2 g1/8 h×3

增加使用频次(1 g1/6 h)

头孢曲松

1 g1/12 h

首次剂量增加为2 g

增加使用频次(1 g1/8 h)

氟氯西林

2 g1/6 h

2 g

可考虑持续滴注(812 g,匀速滴注,1/24 h)

厄他培南

1 g1/24 h

首次剂量增加为2 g

增加使用频次(1 g1/12 h)

万古霉素

1 g1/12 h

首次剂量增加为2030 mg/kg

增加剂量(1.5 g1/12 h)或持续滴注(3 g,匀速滴注,1/24 h),监测谷浓度在1525 mg/L

替考拉宁

负荷剂量:6 mg/kg 1/12 h×3次;维持剂量:6 mg/kg1/24 h

6 mg/kg1/12 h×3

36 mg/kg1/12 h;监测谷浓度>15 mg/L

达托霉素

46 mg/kg1/24 h

68 mg/kg

6 mg/kg1/24 h


2.抗菌药物TDM与个体化给药方案设计的建议(包括血浆白蛋白监测):

TDM是指在应用抗菌药物治疗感染性疾病时,对所应用治疗药物的血药浓度进行监测,明确其血药浓度是否达到预期治疗所需浓度。大部分抗菌药物临床疗效取决于药物的谷浓度,因此应重点监测谷浓度,同时血液中药物的游离浓度较总浓度更具有预测价值。对于高PB及部分中PB的药物(如万古霉素、氨曲南),在治疗危重患者时推荐进行TDM,同时监测血浆白蛋白浓度,根据监测结果调整用药剂量、频次和滴注时间等。


节选自:中华结核和呼吸杂志, 2018,41(6) : 409-446.